Die genaue Ursache des Charcot-Fuß ist immer noch unbekannt. Ungeachtet davon sind 4 Faktoren für die Entwicklung eines Charcot-Fußes nötig:
1) eine periphere Polyneuropathie,
2) traumatische Verletzungen (oft nicht wahrgenommen),
3) kontinuierlicher wiederholender Stress auf die erkrankten Knochen und
4) die Erhöhung der lokalen Durchblutung.
Das Zusammenspiel der verschiedenen Faktoren führt zu verschiedenen Fehlregulationen und zu einer lokalen Entzündungsreaktion (siehe Symptome). In deren Folge die erhöhte Durchblutung zum Abbau der Fußwurzelknochen führt. Die verminderte Stabilität der Fußwurzelknochen kann den Streß der Belastung nicht mehr abfangen und es entstehen kleine Knöchenbrüche.
Da die Nervenschädigung oft mit einem aufgehobenen Schmerzwahrnehmung gekoppelt ist, wird der „instabile“ Fuß weiter belastet. So kommt es mit der Zeit ohne Therapie zur Deformität des Fußes.